分化型甲狀腺癌的診治進展
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- 日期 : 2022-12-05
甲狀腺癌已是世界范圍內增長速率最快的惡性腫瘤，其發病率在過去幾十年不斷上升。而由甲狀腺癌引起的死亡率相對較低。甲狀腺癌具有多種組織學類型和特征，不同類型的甲狀腺癌預后不同，包括分 化型甲狀腺癌（DTC）、低分化甲狀腺癌（PDTC）、未分化型甲狀腺癌（ATC）和甲狀腺髓樣癌（MTC）等。隨著研究的不斷深入，關于DTC管理又有了新的證據。
我們從Best Pract Res Clin Endocrinol Metab上，摘譯了由Pepijn van Houten教授等發表的一篇綜述，該文詳細闡述近年在DTC的診斷、分期和管理方面的最新進展，特別關注基于更個性化的風險評估的方法。
關鍵詞
分化型甲狀腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡性癌、診斷、風險分層、治療
題目：Differentiated thyroid carcinoma: An update
影響因子：5.667
文章來源：Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 12:101687.
第一作者：Pepijn van Houten
作者單位：Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, the Netherlands
1.背景
分化型甲狀腺癌（DTC）起源于甲狀腺濾泡細胞，是最常見的內分泌惡性腫瘤。DTC最常見的亞型包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡性癌（FTC）和Hurthle細胞癌（HTC），共占所有甲狀腺癌的90%以上。與DTC密切相關的危險因素包括直系親屬的DTC病史、兒童時期輻射史和罕見的遺傳綜合征。
在過去的幾十年里，全球DTC發病率逐漸上升，女性的發病率是男性的2.5-3倍。有研究表明，發病率的增加主要是由于頸部超聲（US）和細針穿刺（FNA）等診斷方法的廣泛應用。
2.診斷
DTC的診斷和分期，主要是放射學和病理學模式相結合。
對甲狀腺結節患者的標準診斷步驟見示意圖1。鑒于臨床惰性DTC發病率的增加，最近診斷的重點已經逐漸重視過度診斷帶來的過度治療風險、極低風險DTC患者造成不必要負擔，和正確識別需要治療和/或隨訪的患者之間的平衡關系。而在需要治療和/或隨訪的患者中，通過運用診斷模式評估初始疾病分期和持續的風險分層，并可用于制定個體化治療和隨訪的類型與強度。
我們從Best Pract Res Clin Endocrinol Metab上，摘譯了由Pepijn van Houten教授等發表的一篇綜述，該文詳細闡述近年在DTC的診斷、分期和管理方面的最新進展，特別關注基于更個性化的風險評估的方法。
關鍵詞
分化型甲狀腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡性癌、診斷、風險分層、治療
題目：Differentiated thyroid carcinoma: An update
影響因子：5.667
文章來源：Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 12:101687.
第一作者：Pepijn van Houten
作者單位：Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, the Netherlands
1.背景
分化型甲狀腺癌（DTC）起源于甲狀腺濾泡細胞，是最常見的內分泌惡性腫瘤。DTC最常見的亞型包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡性癌（FTC）和Hurthle細胞癌（HTC），共占所有甲狀腺癌的90%以上。與DTC密切相關的危險因素包括直系親屬的DTC病史、兒童時期輻射史和罕見的遺傳綜合征。
在過去的幾十年里，全球DTC發病率逐漸上升，女性的發病率是男性的2.5-3倍。有研究表明，發病率的增加主要是由于頸部超聲（US）和細針穿刺（FNA）等診斷方法的廣泛應用。
2.診斷
DTC的診斷和分期，主要是放射學和病理學模式相結合。
對甲狀腺結節患者的標準診斷步驟見示意圖1。鑒于臨床惰性DTC發病率的增加，最近診斷的重點已經逐漸重視過度診斷帶來的過度治療風險、極低風險DTC患者造成不必要負擔，和正確識別需要治療和/或隨訪的患者之間的平衡關系。而在需要治療和/或隨訪的患者中，通過運用診斷模式評估初始疾病分期和持續的風險分層，并可用于制定個體化治療和隨訪的類型與強度。
FNA細胞學檢查仍然是甲狀腺結節患者DTC診斷的最重要一種的診斷方法。基于其臨床特征和結節的超聲特征選擇需要接受FNA的患者。
最近的國際指南建議結節超過1 cm以上的患者可以考慮進行FNA，除非臨床或超聲有高度懷疑為惡性結節。經18氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（FDG-PET），病灶攝取增加，考慮與較高的惡性腫瘤風險相關。
鑒于大多數甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）僅局限于甲狀腺內，并且進展的風險非常低，故對結節小于1cm進行FNA時，應該考慮患者的臨床意愿和平衡后續操作的潛在風險和獲益。因此，主動監測是推薦的一種選擇。
所有懷疑有甲狀腺結節的患者都應進行診斷性頸部超聲檢查，并描述甲狀腺結節的特征并評估頸部淋巴結情況。根據惡性風險程度對甲狀腺結節進行分類，并識別出需要進行FNA的患者。對于不同的分類系統的分級標準、惡性腫瘤風險和FNA大小切點。
FNA結果是運用Bethesda類別進行報告的。
Bethesda 2類和6類結節分別可以準確識別良性和惡性結節。Bethesda 3類、4類和5類存在很大觀察者間變異性，所以不能直接用于區分惡性和良性結節。因此，許多屬于這些類別的結節患者接受診斷性腺葉切除術以排除惡性腫瘤。特別是那些Bethesda 3類和4類的結節，估計惡性腫瘤的風險可達30%，但一些手術可能不必要的進行的。運用不同的診斷方式，減少Bethesda結果不確定結節診斷性手術的數量。基于DNA或RNA的分子檢測，可以改進Bethesda 3類和4類診斷的準確性。
3.分期
在DTC中，可以使用不同的分期系統。
腫瘤、淋巴結、轉移（TNM）分類系統可以用于預測DTC的死亡率。ATA和ESMO指南提出的風險分層可以預測復發，這是DTC的相關結果衡量指標。
這些分期系統可以指導初始治療策略的制定。此外，在隨訪期間還應繼續進行風險分層。然而，盡管在未來分子檢測有望用于評估預后，但目前方法尚未被明確。
4.治療
DTC患者的治療策略主要包括手術、放射活性碘（RAI）和促甲狀腺素（TSH）抑制治療。
初始和持續的風險分層在一定程度上影響不同治療方式。DTC患者的推薦管理方案如圖2所示。最近諸多發展開始挑戰一些傳統的治療策略，特別是關于低風險的DTC，引入了其他的治療方式。
4.1低風險DTC范圍較小的手術方法
甲狀腺全切除術是治療DTC的標準手術方法。對于中、高危DTC患者，如果臨床或超聲有淋巴結轉移的證據，甲狀腺全切除加頸部淋巴結清掃術，仍然是推薦的初始術式。
然而，一些大型回顧性研究表明，在低風險PTMC和低風險DTC患者中，單側腺葉切除術可以作為一種治療選擇，而不降低生存率，或增加復發風險。此外，在最新幾項的系統綜述和meta分析表明，低風險PTMC患者符合影像引導微創技術（MIT），特別是熱消融[如激光消融（LA）、射頻消融（RFA）和微波消融（MWA）]，在控制局部疾病和并發癥發生率低方面的結果相類似。因此，在經驗豐富的中心，MIT可以作為不符合手術條件或拒絕接受手術的低風險PTMC的一個替代方案。此外，越來越多的證據表明，主動監測可以作為某些不符合手術條件或拒絕手術的低風險PTMC患者一個安全的選擇。目前，沒有研究對這些PTMC治療方式進行頭對頭的比較，關于MIT治療或接受積極監測的患者的結果的長期數據仍然有限。
4.2 DTC的RAI治療
有證據表明，DTC患者在術后接受RAI其預后有所改善，多年來絕大多數DTC患者均被推薦進行RAI治療。對于DTC患者，RAI可用于幾種適應癥：
(1) 殘甲消融：破壞正常甲狀腺組織殘余，使隨訪期間的甲狀腺球蛋白水平對DTC復發更敏感。
(2) 輔助治療：破壞可能存在的DTC病灶，從而降低復發風險。
(3) 清灶治療：對于持續性或復發性疾病的治療。
雖然人們普遍認為術后RAI治療適用于高危DTC患者，但對于中危患者和低風險患者的適應證，共識較少。
對于中危患者，在估計RAI治療的益處時，應考慮個體危險因素。對年齡小于45歲的患者治療益處尚不清楚。最近的ETA共識聲明表明，高齡、侵襲性組織學、大量淋巴結疾病和淋巴結外擴展、頸部中央區外多發N1和/或淋巴結轉移與輔助RAI治療的益處相關。需要更多的前瞻性研究來進一步闡明與中度風險DTC患者的RAI治療獲益相關的因素。
5.局部晚期、轉移性和RAI難治性DTC的治療
大多數DTC患者預后良好，10年生存率約為90%。盡管如此，仍有少數會發展出現疾病復發或轉移，其中約40%的人對常規治療產生耐藥性。晚期或RAI治療耐藥的轉移性DTC的患者的總生存期較差，5年和10年生存率分別為50%和10%。然而，在過去的幾十年里，引入新的治療方式改善了無進展生存期（PFS）。
5.1 局部治療
在疾病復發的情況下，手術切除轉移瘤和/或RAI治療（只要為非難治性腫瘤）是首選的治療方式。對于不能接受手術的RAI難治性DTC患者，如病情較差的患者、拒絕手術的患者或無法切除的疾病患者，還有其他局部治療方案可供選擇，如放射治療和最新引入影像引導MIT。在不可切除的DTC中，MIT可使有癥狀的腫瘤體積減少。MIT也可以用于減輕由遠處轉移引起的癥狀。DTC最常見的是轉移到肺和骨。
5.2 RAI再分化療法
RAI難治性DTC患者預后比RAI敏感DTC患者差，且其他治療選擇有限。RAI難治性疾病通常是去分化的結果，主要與甲狀腺代謝和功能的甲狀腺特異性基因的表達缺失，包括參與碘化物攝取和組織化的基因，如碘化鈉共轉運體。去分化與構成性激活MAPK通路的體細胞突變相關，是癌變和腫瘤進展的驅動因素。
5.3 酪氨酸激酶抑制劑
在過去的幾十年里，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已經在許多惡性腫瘤的治療中確立了重要的地位。。兩種TKIs目前已被批準用于治療RAI難治性進行性DTC：來伐替尼和索拉非尼。 這是基于兩個三期、隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗、選擇試驗和決策試驗，與安慰劑相比，疾病進展患者的PFS延長。
最近的國際指南建議結節超過1 cm以上的患者可以考慮進行FNA，除非臨床或超聲有高度懷疑為惡性結節。經18氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（FDG-PET），病灶攝取增加，考慮與較高的惡性腫瘤風險相關。
鑒于大多數甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）僅局限于甲狀腺內，并且進展的風險非常低，故對結節小于1cm進行FNA時，應該考慮患者的臨床意愿和平衡后續操作的潛在風險和獲益。因此，主動監測是推薦的一種選擇。
所有懷疑有甲狀腺結節的患者都應進行診斷性頸部超聲檢查，并描述甲狀腺結節的特征并評估頸部淋巴結情況。根據惡性風險程度對甲狀腺結節進行分類，并識別出需要進行FNA的患者。對于不同的分類系統的分級標準、惡性腫瘤風險和FNA大小切點。
FNA結果是運用Bethesda類別進行報告的。
Bethesda 2類和6類結節分別可以準確識別良性和惡性結節。Bethesda 3類、4類和5類存在很大觀察者間變異性，所以不能直接用于區分惡性和良性結節。因此，許多屬于這些類別的結節患者接受診斷性腺葉切除術以排除惡性腫瘤。特別是那些Bethesda 3類和4類的結節，估計惡性腫瘤的風險可達30%，但一些手術可能不必要的進行的。運用不同的診斷方式，減少Bethesda結果不確定結節診斷性手術的數量。基于DNA或RNA的分子檢測，可以改進Bethesda 3類和4類診斷的準確性。
3.分期
在DTC中，可以使用不同的分期系統。
腫瘤、淋巴結、轉移（TNM）分類系統可以用于預測DTC的死亡率。ATA和ESMO指南提出的風險分層可以預測復發，這是DTC的相關結果衡量指標。
這些分期系統可以指導初始治療策略的制定。此外，在隨訪期間還應繼續進行風險分層。然而，盡管在未來分子檢測有望用于評估預后，但目前方法尚未被明確。
4.治療
DTC患者的治療策略主要包括手術、放射活性碘（RAI）和促甲狀腺素（TSH）抑制治療。
初始和持續的風險分層在一定程度上影響不同治療方式。DTC患者的推薦管理方案如圖2所示。最近諸多發展開始挑戰一些傳統的治療策略，特別是關于低風險的DTC，引入了其他的治療方式。
4.1低風險DTC范圍較小的手術方法
甲狀腺全切除術是治療DTC的標準手術方法。對于中、高危DTC患者，如果臨床或超聲有淋巴結轉移的證據，甲狀腺全切除加頸部淋巴結清掃術，仍然是推薦的初始術式。
然而，一些大型回顧性研究表明，在低風險PTMC和低風險DTC患者中，單側腺葉切除術可以作為一種治療選擇，而不降低生存率，或增加復發風險。此外，在最新幾項的系統綜述和meta分析表明，低風險PTMC患者符合影像引導微創技術（MIT），特別是熱消融[如激光消融（LA）、射頻消融（RFA）和微波消融（MWA）]，在控制局部疾病和并發癥發生率低方面的結果相類似。因此，在經驗豐富的中心，MIT可以作為不符合手術條件或拒絕接受手術的低風險PTMC的一個替代方案。此外，越來越多的證據表明，主動監測可以作為某些不符合手術條件或拒絕手術的低風險PTMC患者一個安全的選擇。目前，沒有研究對這些PTMC治療方式進行頭對頭的比較，關于MIT治療或接受積極監測的患者的結果的長期數據仍然有限。
4.2 DTC的RAI治療
有證據表明，DTC患者在術后接受RAI其預后有所改善，多年來絕大多數DTC患者均被推薦進行RAI治療。對于DTC患者，RAI可用于幾種適應癥：
(1) 殘甲消融：破壞正常甲狀腺組織殘余，使隨訪期間的甲狀腺球蛋白水平對DTC復發更敏感。
(2) 輔助治療：破壞可能存在的DTC病灶，從而降低復發風險。
(3) 清灶治療：對于持續性或復發性疾病的治療。
雖然人們普遍認為術后RAI治療適用于高危DTC患者，但對于中危患者和低風險患者的適應證，共識較少。
對于中危患者，在估計RAI治療的益處時，應考慮個體危險因素。對年齡小于45歲的患者治療益處尚不清楚。最近的ETA共識聲明表明，高齡、侵襲性組織學、大量淋巴結疾病和淋巴結外擴展、頸部中央區外多發N1和/或淋巴結轉移與輔助RAI治療的益處相關。需要更多的前瞻性研究來進一步闡明與中度風險DTC患者的RAI治療獲益相關的因素。
5.局部晚期、轉移性和RAI難治性DTC的治療
大多數DTC患者預后良好，10年生存率約為90%。盡管如此，仍有少數會發展出現疾病復發或轉移，其中約40%的人對常規治療產生耐藥性。晚期或RAI治療耐藥的轉移性DTC的患者的總生存期較差，5年和10年生存率分別為50%和10%。然而，在過去的幾十年里，引入新的治療方式改善了無進展生存期（PFS）。
5.1 局部治療
在疾病復發的情況下，手術切除轉移瘤和/或RAI治療（只要為非難治性腫瘤）是首選的治療方式。對于不能接受手術的RAI難治性DTC患者，如病情較差的患者、拒絕手術的患者或無法切除的疾病患者，還有其他局部治療方案可供選擇，如放射治療和最新引入影像引導MIT。在不可切除的DTC中，MIT可使有癥狀的腫瘤體積減少。MIT也可以用于減輕由遠處轉移引起的癥狀。DTC最常見的是轉移到肺和骨。
5.2 RAI再分化療法
RAI難治性DTC患者預后比RAI敏感DTC患者差，且其他治療選擇有限。RAI難治性疾病通常是去分化的結果，主要與甲狀腺代謝和功能的甲狀腺特異性基因的表達缺失，包括參與碘化物攝取和組織化的基因，如碘化鈉共轉運體。去分化與構成性激活MAPK通路的體細胞突變相關，是癌變和腫瘤進展的驅動因素。
5.3 酪氨酸激酶抑制劑
在過去的幾十年里，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已經在許多惡性腫瘤的治療中確立了重要的地位。。兩種TKIs目前已被批準用于治療RAI難治性進行性DTC：來伐替尼和索拉非尼。 這是基于兩個三期、隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗、選擇試驗和決策試驗，與安慰劑相比，疾病進展患者的PFS延長。
5.4 未來的系統性治療
RET原癌基因的突變主要與甲狀腺髓樣癌相關。然而，在一小部分的DTC中，也發現了RET的改變（融合）。這使得它們成為使用RET激酶選擇性抑制劑治療的潛在候選對象。
雖然免疫檢查點抑制劑治療目前用于許多癌癥，但其在DTC中的可用性受到質疑。一項使用PD-1抗體派姆單抗對22例DTC轉移性患者（15例PTC和7例FTC）進行的Ib期研究顯示，只有2例患者有部分反應。在另一項Ⅱ期研究中，將PD-1和CTLA-4抑制與尼魯單抗和伊匹單抗聯合使用，用于32例不同亞型的甲狀腺癌患者（17例PTC，4例FTC，7例HTC和4例低分化甲狀腺癌（PDTC））。只有2例HTC患者和1例PDTC患者顯示出部分反應性。
隨著全身治療的進展為RAI難治性晚期DTC患者的治療提供了更多的替代方案，但這些治療方式很少能達到緩解，且與顯著的副作用相關。因此，維持良好的生活質量對這些患者至關重要。
6.總結
DTC患者應根據初始和持續的風險分層進行個體化管理，并根據個人需求和偏好量身制定方案。
盡管目前建議所基于的前瞻性試驗很少，但最近的文獻提供了一些更有力的證據，如清甲消融在低風險DTC患者中的適應證和應用，以及TKIs在晚期DTC中的療效。
有新的證據支持在低風險DTC和PTMC患者中實施范圍較小的治療，并不影響長期預后。為了改進個性化的管理策略，仍存在一些未解的問題，如在FNA結果不確定的甲狀腺結節患者中建立適當和經濟有效的診斷算法，對符合單側腺葉切除術條件的患者的選擇和隨訪策略，以及RAI殘甲消融在中風險患者中的價值。
未來的研究應評估如何使用分子診斷工具來評估個性化的、數據驅動的風險分析，以指導所有風險類別的診斷和治療，在DTC中實現精準醫療。
對于RAI難治性DTC患者，擴展腫瘤病理生理學和臨床研究的知識，應建立現有可用的治療方法，并開發新的治療方式，以改善患者的預后和生活質量。
最后，同樣重要的是，需要進一步的研究來確定患者和醫生的需求和偏好，也需要在日常實踐中明確影響共同決策的主要障礙和促進因素。
RET原癌基因的突變主要與甲狀腺髓樣癌相關。然而，在一小部分的DTC中，也發現了RET的改變（融合）。這使得它們成為使用RET激酶選擇性抑制劑治療的潛在候選對象。
雖然免疫檢查點抑制劑治療目前用于許多癌癥，但其在DTC中的可用性受到質疑。一項使用PD-1抗體派姆單抗對22例DTC轉移性患者（15例PTC和7例FTC）進行的Ib期研究顯示，只有2例患者有部分反應。在另一項Ⅱ期研究中，將PD-1和CTLA-4抑制與尼魯單抗和伊匹單抗聯合使用，用于32例不同亞型的甲狀腺癌患者（17例PTC，4例FTC，7例HTC和4例低分化甲狀腺癌（PDTC））。只有2例HTC患者和1例PDTC患者顯示出部分反應性。
隨著全身治療的進展為RAI難治性晚期DTC患者的治療提供了更多的替代方案，但這些治療方式很少能達到緩解，且與顯著的副作用相關。因此，維持良好的生活質量對這些患者至關重要。
6.總結
DTC患者應根據初始和持續的風險分層進行個體化管理，并根據個人需求和偏好量身制定方案。
盡管目前建議所基于的前瞻性試驗很少，但最近的文獻提供了一些更有力的證據，如清甲消融在低風險DTC患者中的適應證和應用，以及TKIs在晚期DTC中的療效。
有新的證據支持在低風險DTC和PTMC患者中實施范圍較小的治療，并不影響長期預后。為了改進個性化的管理策略，仍存在一些未解的問題，如在FNA結果不確定的甲狀腺結節患者中建立適當和經濟有效的診斷算法，對符合單側腺葉切除術條件的患者的選擇和隨訪策略，以及RAI殘甲消融在中風險患者中的價值。
未來的研究應評估如何使用分子診斷工具來評估個性化的、數據驅動的風險分析，以指導所有風險類別的診斷和治療，在DTC中實現精準醫療。
對于RAI難治性DTC患者，擴展腫瘤病理生理學和臨床研究的知識，應建立現有可用的治療方法，并開發新的治療方式，以改善患者的預后和生活質量。
最后，同樣重要的是，需要進一步的研究來確定患者和醫生的需求和偏好，也需要在日常實踐中明確影響共同決策的主要障礙和促進因素。